近日，我校附属第一医院神经外科张弩教授团队研究成果“An Upstream Open Reading Frame in Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) Encodes A Circuit Breaker of Lactate Metabolism”在线发表于国际知名学术期刊Cell Metabolism （IF=21.567，JCR一区），附属第一医院为第一作者和唯一通讯作者单位。第一作者为附属第一医院博士后黄努努、博士后李凡滢、科研助理张茂雷和周煌凯。唯一通讯作者为附属第一医院神经外科张弩教授。该文章依托于附属第一医院精准医学研究院实验平台完成。
从代谢角度看，GBM肿瘤细胞可分为静息细胞和快速增殖细胞。迄今为止，具有干细胞特性的静息的GBM细胞被认为是GBM肿瘤发生、耐药和复发的主要原因。虽然目前还没有针对这些更新更慢的静息GBM细胞的有效治疗策略，但其独特的生物学特性已引起人们的关注。其中最显著的特性就是，快速增殖的普通肿瘤细胞更喜欢有氧糖酵解（Warburg效应），而增殖更慢的静息GBM细胞则更倾向于利用氧化磷酸化作为供能方式。最新体内研究表明，在肿瘤中，乳酸比葡萄糖更适合作为TCA循环的供能碳源。然而具体的分子机制尚不明确。
该研究通过分析10对胶质瘤癌和癌旁样本核糖体印记测序，结果发现在PTEN mRNA的5`UTR存在一个在胶质瘤样本中明显低表达并且可编码31个氨基酸的的uORF，命名MP31。MP31定位于线粒体，通过与线粒体中的乳酸脱氢酶竞争结合NAD+从而抑制线粒体中乳酸转化为丙酮酸。敲除鼠中MP31的同源基因MP35可以增强小鼠整体的乳酸代谢水平。而在小鼠胶质细胞中条件敲除MP31的同源基因MP35可促发胶质瘤并缩短小鼠的生存期，说明MP31在胶质瘤中是一个抑癌基因。小鼠腹腔注射人工合成的MP31多肽可以穿过血脑屏障，能明显抑制胶质瘤病人来源移植瘤的生长以及延长GBM移植瘤小鼠的生存期同时无明显的神经毒性。该研究表明MP31多肽有望成为临床胶质瘤治疗的全新候选药物（图1）。若在后期临床实验进一步证实有效，有望打破胶质瘤临床治疗唯一一线药物只有TMZ的现状。
图1. MP31调控乳酸代谢的模式图
上述研究工作得到国家重点研发计划青年科学家项目“环状RNA翻译蛋白质的调控过程与生物学功能”、国家自然科学基金优秀青年基金以及面上项目等项目的资助。
论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30663-X?dgcid=raven_jbs_etoc_email
