作为天然免疫系统的重要组成部分，巨噬细胞的功能多样，且具有较强的可塑性。巨噬细胞在宿主防御、炎症清除以及伤口愈合方面发挥重要的作用。在应对不同的组织微环境时，巨噬细胞通过极化为不同的表型（M1和M2型巨噬细胞）发挥功能：M1型巨噬细胞参与促炎症因子的表达，在宿主防御细菌和病毒感染方面发挥重要作用；而M2型巨噬细胞主要参与抗炎反应，促进组织重构和伤口愈合。过度激活的M1型巨噬细胞促进炎症因子风暴，加剧病理损伤；而紊乱的M2型巨噬细胞则会促进肿瘤的发生和转移。因此，精确调控巨噬细胞的极化对保持机体的健康具有重大意义。
近日，我院崔隽教授团队和黄军就教授团队合作，揭示了去泛素化酶USP19通过精确调控细胞大自噬和选择性自噬，一方面抑制NLRP3炎症小体介导的炎症反应；另一方面通过NLRP3的非炎症小体功能，促进转录因子IRF4的稳定和M2型巨噬细胞的极化，从而达到“一石二鸟”的抗炎作用的新机制。
该研究通过构建铝盐诱导的腹膜炎模型，发现去泛素化酶USP19缺失时，小鼠展现出削弱的M2型巨噬细胞极化以及增强的炎症因子释放和嗜中性粒细胞的招募。进一步研究发现，USP19一方面可以通过促进自噬流去除细胞内多余的过氧自由基，直接抑制NLRP3炎症小体的激活。另一方面，USP19通过抑制NLRP3的降解型泛素化，稳定不参与组成炎症小体的NLRP3分子。被USP19稳定的NLRP3分子通过炎症小体非依赖的功能，特异性的与介导M2巨噬细胞极化的关键转录因子IRF4结合，从而抑制其进入p62介导的选择性自噬途径降解，通过促进M2巨噬细胞极化间接的抑制炎症反应。
图一：USP19通过细胞自噬负向调控炎症的工作模型
综上所述，该工作发现了USP19能够通过调控细胞自噬和NLRP3的功能，促进M2型巨噬细胞的极化。该研究揭示了USP19在抗炎作用中新的分子机制，为发展针对炎症相关的疾病的治疗和干预提供了新的方向。
该项研究成果于2020年10月23日在线发表在国内著名免疫学杂志Cellular & Molecular Immunology上，我校生命科学学院的崔隽教授和黄军就教授为共同通讯作者，刘涛博士，王丽邱博士和梁普平副教授为共同第一作者。该项目得到了国家重点研发项目和自然科学基金等项目资助。
