中山大学新闻网讯(通讯员王金凯）7月1日，中山医学院王金凯教授课题组与美国的费城儿童医院合作在《自然——通讯》（《Nature Communications》）上发表研究论文。该论文开发了m6A-isoSC-seq技术，利用单细胞牛津纳米孔长读长测序，通过APOBEC1-YTH诱导的C-to-U突变率来测量m6A的修饰水平，首次实现了单细胞分辨率下全长转录本的m6A修饰图谱绘制。
越来越多的研究表明，RNA的加工过程调控m6A的形成，外显子接头复合物（EJC）会抑制m6A形成，从而使EJC附近200nt的范围难以被m6A修饰。另一方面，m6A主要富集于3’UTR区靠近终止密码子的位置，近期研究也发现CDS区而不是3’UTR去的m6A才能促进m6A降解。这提示不同的RNA加工方式可能会造成m6A的差异，比如，终止密码子位置的稍微改变可能会让m6A的主要信号从3‘UTR变为CDS区。然而全长转录本上的m6A分布模式尚不明确，尤其是在单细胞水平，这阻碍了人们对这一科学问题的深入研究。
团队经过研究发现，和相同基因的其他转录本相比，特异性高度修饰的转录本主要富集于错误剪接以及内含子提前加尾（IpA）形成的截短型转录本。错误剪接，尤其是内含子保留，容易形成长的高度m6A修饰的中间外显子；而IpA转录本是在转录过程中通过内含子区域的加尾信号进行加尾产生的，这会导致IpA选择原本内含子里的一段区域作为最后的外显子，形成截短的RNA，由于这种情况下随机产生的终止密码子通常比正常的终止密码子更加远离最后外显子的5‘端，从而使m6A的主要分布区域位于IpA RNA的CDS区而非3’UTR区，进而促成IpA RNA降解，实现对IpA RNA的监控。研究还发现m6A介导对错误加工RNA的降解不依赖经典的NMD通路，但是依赖最新报道的m6A-CDS decay通路。
该研究不仅开发了单细胞全长RNA 水平解析m6A修饰的新技术，更揭示了m6A是真核细胞中RNA质量控制的一个非常重要的途径。该研究也为细胞RNA监控异常产生毒蛋白并介导显性负效应疾病的机理提供了崭新的思路。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60869-0
