我校生命科学学院崔隽教授、黄军就教授和王荣福教授课题组在《Molecular Cell》上发表了题为“TRIM14 Inhibits cGAS Degradation Mediated by Selective Autophagy Receptor p62 to Promote Innate Immune Responses”的研究论文。论文不仅阐明了TRIM14-USP14分子复合物能够通过抑制DNA识别分子cGAS的泛素化修饰，正向调控针对DNA病毒的抗病毒免疫的分子机制，而且揭示了货物受体p62通过细胞选择性自噬干预抗病毒免疫的新调控模式。中山大学为第一完成单位，中山大学生命科学学院博士研究生陈美欣、孟庆才和秦云飞同学为该论文共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金委“优秀青年基金”、国家重点基础研究计划青年科学家专项及广东省创新团队等项目的支持。
图1：TRIM14通过抑制cGAS的选择性自噬降解，正向调控I型干扰素通路（改编自Mol Cell. 2016 Oct 6;64(1):105-119.）。
环GMP-AMP合成酶（cGAS）是一种重要的DNA病毒识别蛋白，可通过识别DNA病毒产生第二信使分子cGAMP，cGAMP继而激活适配体分子STING，而启动抗病毒免疫反应。然而，cGAS的转录后调控仍是未知的。在这项新的研究中，联合课题组发现I型干扰素能够诱导TRIM14的产生，进而通过招募USP14来切割cGAS 414位赖氨酸上的K48泛素链，促进cGAS蛋白的稳定，正向调控抗病毒免疫反应。敲除TRIM14会显著抑制cGAS介导的I型干扰素反应，损害DNA病毒HSV-1引发的抗病毒反应。由于产生I型干扰素的能力显著削弱，Trim14敲除小鼠对于致死性HSV-1感染是高度敏感的。
细胞自噬是真核生物体内降解蛋白、细胞器以及外源微生物的一项基本生理活动，与诸多生理病理过程密切相关。最近的研究揭示蛋白修饰，特别是泛素化修饰参与了细胞自噬信号通路的激活和选择性自噬的底物选择。联合课题组发现cGAS的K48-连接泛素化是依赖于货物受体p62的选择性自噬降解的一种识别信号，而TRIM14-USP14通过去除cGAS的泛素化，使得更多的cGAS不被自噬溶酶体选择性降解，从而参与到抗病毒免疫的信号激活中。这些研究结果揭示了TRIM14对DNA病毒介导的抗病毒免疫的正向调控作用，并对天然免疫中自噬与I型干扰素信号之间的串扰（crosstalk），提供了新的见解。
