IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，以及终末期肾病的主要病因，其发病机制尚未完全明了，迄今为止，IgA肾病尚缺乏特效治疗。IgA肾病有显著的区域和种族差异性，部分病人呈家族聚集现象，提示由遗传因素可能在IgA肾病的发病过程中起重要作用。目前，全球已完成的5个IgA肾病的全基因组关联分析研究发现了多个疾病易感位点（其中2个来自于中山大学肾内科），然而，这些易感位点仅能解释5%～7.6%的疾病风险，因此，深入研究发现更多的易感位点，尤其是发现和验证致病基因尤为重要。
近年来，附属第一医院肾内科一直致力于IgA肾病的遗传学研究，已完成的中国汉族人IgA肾病的全基因组关联分析发现了5个疾病易感位点（Nature Genetics,2012），并找到了汉族人特有的两个遗传位点8p23.1和17p13。随后，在扩展的全基因组关联分析中又发现了3个新的易感位点（Nature Communications,2015）。本研究致力于探讨中国汉族人群特有的易感位点8p23.1内的Alpha防御素基因（DEFA）拷贝数变异在IgA肾病中的作用以发现IgA肾病相关的致病基因。该研究纳入了1189例中国南部IgA肾病患者及1187例正常对照进行了DEFA基因拷贝数变异的关联分析,发现了DEFA区域内3个拷贝数变异与疾病的发病风险显著相关（211bp，DEFA1A3及DEFA3），基于这3个风险变异建立的基因评分与IgA肾病患者的肾功能损害显著相关，同时，该基因评分与血IgA1水平及糖基化缺失IgA1的比例均呈现出显著的负相关。随后，我们在欧洲IgAN人群（531例患者及198例健康对照）中进一步验证了DEFA拷贝数变异在疾病易感性中关联性；此外，我们还在免疫介导的中国非IgA肾病（膜性肾病）队列（493例患者及500例健康对照）中发现211bp与膜性肾病易感性相关；但在非免疫介导的肾病患者（糖尿病肾病）队列（806例患者及786例健康对照）中没有发现任何关联性。该研究证实了Alpha防御素基因拷贝数变异在IgAN发病及预后中的重要作用，并有可能成为IgA肾病的特异性干预靶点。
本研究是以中山大学附属第一医院肾内科为主，并与新加坡基因组研究所、英国诺丁汉大学及英国莱斯特大学密切合作的结果。该研究论文于2016年6月29日在科学杂志子刊转化医学杂志（Science Translational Medicine）全文发表。中山大学余学清教授和新加坡基因组研究所刘建军教授为共同通讯作者。
余学清教授指出，随着对IgA肾病遗传研究的深入开展，我们将更全面地了解IgA肾病的遗传变异，发现与疾病发病相关的常见变异、罕见变异及结构变异等，并寻找与IgAN患者临床病理表型、治疗反应及临床结局相关的遗传变异。本研究所发现的拷贝数变异，可能成为IgA肾病新的生物标志物及干预靶点，将为我们进一步开展转化医学研究及未来临床应用研究奠定坚实的基础。未来，我们将综合应用这些遗传变异信息，构建疾病预测模型，在普通人群中筛查出IgA肾病的易感人群，在IgA肾病患者中发现预后不良的高危患者，并指导临床医生进行特异性地干预和治疗，实现IgA肾病的精准化预防和治疗。
附属第一医院肾内科2016毕业生艾珍博士为本文第一作者，李明博士及刘文婷同学为共同第一作者，这是余学清教授的博士生连续在CSN系列期刊发表高水平论文，充分展示了肾内科团队的学术水平、厚实的研究基础和可持续发展能力。
本研究得到了国家自然科学基金杰出青年基金、国家自然科学基金重点项目、、国家重大基础研究计划（973项目）、广东省科技转化医学中心基金、广东省自然科学基金等项目的资助。
