我校附属第一医院肾内科，联合南京大学金陵医院肾内科等国内20多家单位以及新加坡基因组研究所（GIS）合作，在IgA肾病（IgAN）GWAS研究工作的基础上，继续深入挖掘和深度分析，发现了多个新的IgAN易感基因，该研究结果于今年6月1日在自然杂志子刊（Nature Communications）在线发表。我校附属第一医院肾内科李明、GIS的Jia-Nee Foo和南京大学金陵医院王金泉为共同第一作者，中山大学余学清教授及GIS刘建军教授为本文共同通讯作者。
IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，约占原发性肾小球疾病的20.0%～45.3%。临床及病理表现多样，治疗反应差异较大，临床结局不一，部分病人仅表现为良性血尿，肾功能终生稳定，不需要特殊干预治疗；但有15%～40%的IgAN患者进展至终末期肾衰竭-尿毒症，需要早期干预。
IgAN的发病机制至今尚未完全明了，临床也缺乏特异的治疗方法。目前认为IgAN是遗传和环境因素共同作用的复杂性疾病，其中遗传因素在IgAN的发病机制及进展过程中起着重要作用。
我校附属第一医院肾内科长期以来一直致力于IgAN的遗传学研究，2012年应用GWAS发现了多个IgAN易感位点（Nature Genetics, 2012）。本研究是在前期IgAN GWAS的基础上，深度挖掘GWAS数据，并新纳入8,313例IgAN患者和19,680例健康对照，发现了多个新的与中国汉族人群IgAN相关的易感基因。该研究通过提取GWAS一期全基因组芯片研究的数据，并增加群体正常对照样本，以千人基因组计划（1000 genome project）数据为参考，采用基因填补方法（imputation）对GWAS数据进行深度分析，共包括了3,792,949个单核苷酸多态性位点,再对其中122个最显著的单核苷酸多态性位点进行大样本验证，发现了3个新的与IgAN相关的易感位点（3q27.3, 11p11.2 和 8q22.3），并验证了近期欧美研究报道的易感位点（16p11.2），同时发现已知易感位点DEFA区域内3个新的SNP位点与IgAN独立相关。另外研究结果显示3q27.3及11p11.2易感位点上的变异与其在白细胞mRNA的表达水平呈显著相关，还发现易感基因ST6GAL1，ACCS及DEFA上的等位基因频率与不同地理区域IgAN的发病率有着显著相关性。我们的研究再次证实遗传易感因素在IgAN的发病机制起重要作用。
余学清教授指出，随着对IgAN遗传研究的深入开展，我们将更全面了解IgAN遗传变异图谱；同时，由于IgAN患者在临床表现、病理类型、治疗反应及临床结局等方面存在差异，而遗传因素在其中起着重要的作用，本研究所发现的易感基因，将为我们进一步开展转化研究及未来临床应用研究奠定坚实的工作基础。未来，我们将根据已经发现的易感基因信息，可望在社区普通人群中筛查易患IgAN的高危人群，并进行早期的干预和预防；在IgAN患者中，我们可以根据已经掌握的遗传信息，并通过大样本和长时间的观察，筛查与疾病进展、治疗反应和临床预后相关的基因，从而指导临床医生进行针对性的治疗，提高治疗效果和减轻副作用，真正实现个体化治疗，即目前大力提倡的“精准治疗”。同时，我们通过深入的研究，在易感基因中寻找致病基因，并通过相关的功能研究，为IgA肾病的治疗提供新的干预靶点，并为新的靶点药物的研发打下扎实的基础。
本研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家基础研究重大项目973课题、广东省科技转化医学中心基金和广东省自然科学基金等项目的资助。
