近日，我校孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心宋尔卫教授研究团队的最新研究成果揭示了乳腺癌转移新机制及治疗新靶点。该研究成果于5月12日在国际肿瘤学顶级杂志Cancer cell（2014, 25（5））正式发表。
一个多世纪前，英国外科医师Stephen Paget提出著名的Paget学说，即“种子、土壤学说”：“种子”（肿瘤细胞）要生根发芽，需要合适的“土壤”（肿瘤微环境）。正如春秋齐国名相晏子所说：“橘生淮南为橘，生于淮北为枳”。那么，恶性肿瘤的“种子”是否反过来影响其生长的“土壤”，形成促进肿瘤转移的恶性循环？宋尔卫教授研究团队这一研究成果解答了这一问题。
乳腺癌是全世界和我国女性发病率最高的恶性肿瘤，全球范围内平均每3分钟就有一位妇女被诊断为乳腺癌，而我国女性乳腺癌的发病率也正以每年3%～4%的增长率急剧上升，远高于世界平均增长速度。中国人口协会2010年发布的《中国乳腺疾病调查报告》显示，2003至2009年的7年间，我国城市乳腺癌患者死亡率增长了38.91%，已成为对妇女健康威胁最大的疾病之一。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局公布的2009年乳腺癌发病数据显示：我国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的首位，乳腺癌已成为当今危害女性健康的第一“杀手”。
肿瘤远处转移是导致乳腺癌死亡的主要原因。虽然目前乳腺癌的治疗已有长足的进步，但肿瘤转移无疑对患者是一场致命的灾难。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌细胞转移的关键步骤。另一方面，肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中数目最多的炎症细胞，对肿瘤转移有重要的调控作用。研究发现发生EMT的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞都分布在肿瘤侵袭的前沿，提示两者有相互作用。但因为肿瘤微环境在体研究中的困难，该猜想一直停留在假说水平。
孙逸仙纪念医院院长沈慧勇教授表示，该研究是在医院副院长、乳腺肿瘤医学部学科带头人宋尔卫教授和医院乳腺肿瘤医学部副主任刘强教授的指导下，博士生苏士成通过乳腺癌细胞株和人原代巨噬细胞共培养模型，首次揭示发生了EMT的乳腺癌细胞比没发生EMT的乳腺癌细胞更具有激活巨噬细胞的优势。炎症因子芯片筛查发现，发生EMT的乳腺癌细胞通过分泌细胞因子GM-CSF，以及大量肿瘤代谢产物乳酸，共同激活巨噬细胞；而巨噬细胞又可分泌趋化因子CCL18诱导乳腺癌细胞发生EMT和分泌细胞因子GM-CSF，形成恶性循环环路。
人的巨噬细胞和鼠的巨噬细胞有巨大差异，人肿瘤相关巨噬细胞分泌的许多细胞因子都没有鼠的同源蛋白，这成为利用动物模型研究肿瘤微环境的瓶颈。宋尔卫教授研究团队通过把人造血干细胞移植到经放疗处理的免疫缺陷小鼠，随后在鼠脂肪垫注射人肿瘤细胞，建立了人源化小鼠肿瘤模型；通过在该模型的研究发现，降低细胞因子GM-CSF或趋化因子CCL18的功能，能够抑制乳腺癌细胞转移。此外，对中国三个乳腺癌中心1000多例乳腺癌临床标本和国际肿瘤数据库oncomine的分析，证实了乳腺癌细胞GM-CSF表达与肿瘤相关巨噬细胞CCL18表达水平呈正相关，并与癌细胞EMT表型、高病理恶性程度、三阴乳腺癌亚型和病人不良预后密切相关。
该研究的意义是多层次的：首先该研究围绕炎-癌相互作用的信号分子网络，阐明了在非可控性炎症微环境中，肿瘤细胞可塑性与炎症细胞激活状态之间的互动机制；其次，为发展针对肿瘤微环境的乳腺癌新型靶向药物提供了实验依据，特别是对内分泌治疗和Her2靶向治疗均不敏感的三阴乳腺癌的治疗提供了新靶点。此外，该研究发现乳腺癌细胞发生EMT时，IL-8、GROs等细胞因子表达升高，这些细胞因子对肿瘤血管形成、粒细胞浸润等肿瘤微环境改变具有重要的调控作用，这为乳腺癌转移机制的深入探索和治疗新靶标的发现提供新思路。
该研究得到国家自然科学基金重点项目（批准号81230060）、国际合作与交流项目-A3前瞻计划项目（批准号81261140373）以及973项目等支持。
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《Cancer cell》的中发表的宋尔卫教授研究团队的最新研究成果的网址链接：http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(14)00127-5
