中大新闻网讯（通讯员张家军）北京时间2022年12月30日，国际高水平学术期刊Nucleic Acids Research（IF=19.160）在线发表了中山大学数学学院（广东省计算科学重点实验室）张家军教授课题组的科研成果“Genome-wide inference reveals that feedback regulations constrain promoter-dependent transcriptional burst kinetics”，该成果所建立的数学模型和统计推断方法为研究转录爆发动力学提供了一种灵活有效的方法，所获得的结果将有助于理解细胞发育和命运决定。中山大学数学学院骆嵩豪博士和王子豪博士后为共同第一作者，张圳泉博士后为共同作者。中山大学数学学院周天寿教授为共同通讯作者，张家军教授为最后通讯作者。
由随机过程引起的基因表达可变性已成为研究基因调控的一个核心关注点。基因通常以不连续的爆发方式随机转录。转录爆发被认为是基因表达随机性的主要代理，并有助于细胞间的变异性，但是调控转录爆发动力学的分子机制仍然难以捉摸。许多实验研究已经为静态启动子结构和序列与转录爆发以及由此导致的基因表达可变性之间的联系提供了证据。这种可变性可以通过复杂的调控网络从mRNA传播到蛋白质，并进一步传播到下游靶基因。这提出了重要的问题：在全基因组范围内，静态启动子调控序列如何编码转录爆发动力学，动态基因调控网络如何形成爆发动力学?
图1 一种模型与数据“双驱动”的全基因组统计推断框架
在这里，课题组研究人员开发了一个基于模型驱动和数据驱动组合的统计框架，以执行可扩展的全基因组推断。该框架使用scRNA-seq数据的静态快照来推断转录爆发动力学的调控机制。具体而言，它整合了基因表达可变性、爆发频率、爆发大小和反馈调控形式等信息。将此推断方法应用于小鼠胚胎成纤维细胞scRNA-seq数据，我们发现反馈以不同的方式调节爆发频率和大小，TATA基因仅在正反馈存在的情况下以高爆发频率表达，反馈调控隐藏了TSS分布对转录爆发动力学的影响，以及E -P相互作用只有在正反馈存在的情况下，才主要调节爆发频率。简单地说，我们发现在没有反馈调控的情况下，全基因组转录爆发动力学的特征与有反馈调控的情况下不同，这意味着Simpson悖论，一个有趣的统计现象。
图2 启动子与反馈调控共同协作调节转录爆发动力学
这项工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、广东基础和应用基础研究基金、广州关键领域和发展计划项目和广东中山大学计算科学省重点实验室等项目的资助。
论文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac1204/6965449
