中大新闻网讯（通讯员简文杨、戴希安）近日，中山大学附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿、刘庆欣团队在最新的研究中发现，一种染色质重塑蛋白CHD6在结直肠癌中高表达，并且与病人的不良预后显著相关。这意味着CHD6有望成为结直肠癌治疗的新靶点。此外，研究还指出，CHD6的高表达也预示着对EGFR抑制剂西妥昔单抗更敏感，可能成为预测其敏感性的分子标记，为肿瘤的个体化用药提供了新思路。
该研究成果以“The chromatin remodeler CHD6 promotes colorectal cancer development by regulating TMEM65-mediated mitochondrial dynamics via EGF and Wnt signaling”为题在国际权威期刊Cell Discovery (IF=38)上发表。附属第六医院李孟鸿教授为该论文的通讯作者，刘庆欣助理研究员为共同通讯作者和共同第一作者，张博煜博士为第一作者、温炜杰博士研究生为共同第一作者。
随着经济社会发展，人们饮食结构的改变，结直肠癌的发病率不断攀升，是全球发病率排名第三，致死率排名第二的恶性肿瘤。随着医疗水平的提高，结直肠癌的预后有了很大改善，但依然存在治疗药物有限、药物不敏感、易复发等问题。因此发现更多有效的治疗靶点尤为重要。据介绍，目前EGFR抑制剂西妥昔单抗用于RAS基因野生型转移性结直肠癌一线治疗，其耐药机制是结直肠癌靶向治疗的研究重点。不过，临床上发现即使是用于RAS野生型的结直肠癌病人，仍有43%的患者不能从西妥昔单抗治疗中获益。因此，发现更多的可以预测对西妥昔单抗敏感性的分子标志物对肿瘤的精准治疗有重要意义。
肿瘤的发生发展与基因的异常表达密切相关，而染色质重塑复合物在调控基因的转录中发挥着重要作用。李孟鸿、刘庆欣团队通过TCGA数据库分析发现染色质重塑复合物CHD6在结直肠癌中有高比例的扩增，且CHD6的高表达与结直肠癌病人的不良预后显著相关，而其功能依然未知。研究团队首次构建了肠道特异性敲除CHD6的转基因鼠，并发现肠道特异性敲除CHD6可以抑制AOM/DSS导致的结直肠癌发生发展。有趣的是，通过在电镜下观察，发现CHD6敲除鼠与野生型小鼠相比，肠组织中短型的线粒体更多，且线粒体中嵴的数目减少。而线粒体的形态与嵴的数目与线粒体能量代谢及稳态相关，也有越来越多的研究表明线粒体的功能与肿瘤的发生、转移及肿瘤免疫密切相关。
CHD6在结直肠癌中高表达并与结直肠癌病人的不良预后相关
电镜下观察野生型和肠特异性敲除CHD6小鼠的线粒体形态
该研究通过Chip Array、co-IP及ChIP等实验方法发现CHD6作为染色质重塑蛋白可以招募Wnt通路转录因子TCF4，促进线粒体相关蛋白TMEM65的转录，进而促进线粒体的融合，增加线粒体氧化磷酸化水平及ATP的产生。如前文所述，线粒体的功能与肿瘤的转移密切相关，该研究发现，在癌旁组织、原位结直肠癌组织及肝转移组织中，CHD6和TMEM65的蛋白水平依次增加，提示CHD6和TMEM65可能与结直肠癌的转移相关。进一步的动物实验显示CHD6-TMEM65信号轴的确促进了结直肠癌的肝转移。
该研究还发现，CHD6自身也受Wnt通路激活，形成正反馈调控，进一步增强CHD6-TMEM65信号轴的活化。在结直肠癌病人中，Wnt通路处于持续活化，这也解释了CHD6在结直肠癌中高表达的原因。另一方面，肿瘤相关信号通路EGF-AKT也通过抑制FBXW7对CHD6的泛素化降解而稳定CHD6。Wnt通路和EGF-AKT通路在结直肠癌发生发展中有着重要的作用，而这两条信号通路可通过不同的机制调控CHD6和TMEM65，显示CHD6-TMEM65信号轴在结直肠癌发生发展中的重要作用。进一步通过TMA数据分析验证了CHD6与TMEM65的高表达与结直肠癌病人的不良预后显著相关，提示CHD6-TMEM65可能成为结直肠癌治疗的新靶点。
最后，该研究构建了KRAS和BRAF野生型病人来源的异种移植模型，发现CHD6高表达的肿瘤对西妥昔单抗更敏感，这一研究提示CHD6可以作为西妥昔单抗用药前的考量因素，为肿瘤的个体化用药提供了新思路。而西妥昔单抗联合Wnt通路抑制剂LGK-974可以更好的抑制结直肠癌肿瘤生长，可能推动LGK-974的临床试验进程，也为结直肠癌治疗提供更多思路。
论文链接：www.nature.com/articles/s41421-022-00478-z
