中大新闻网讯（通讯员刘海英）端粒是线性染色体末端的一个保护性结构。由于DNA复制的末端隐缩，端粒长度随着细胞分裂而缩短，是控制细胞分裂的生物钟。而癌细胞却具有延伸端粒的能力，可以无限增殖。大约85%的癌细胞通过端粒酶延伸端粒，另外15%的癌细胞采用端粒延伸替代机制，称为ALT。ALT细胞主要通过同源重组的方式延伸端粒。通常，ALT肿瘤的恶性程度高于端粒酶阳性肿瘤，具有更强的转移能力，治疗更具挑战性。
端粒可以转录得到一类非编码RNA称为TERRA。TERRA从亚端粒区域开始向端粒区域转录，因此TERRA包含亚端粒序列和端粒序列两个部分。TERRA可以插入到端粒DNA双链中，形成R-loop结构，促进端粒同源重组过程中的链入侵。大量的TERRA存在会在端粒区域形成大量R-loop结构，不利于端粒的复制；而TERRA数量过少，则不利于端粒DNA损伤的同源重组修复和ALT细胞的端粒延伸。因此TERRA的含量是一把双刃剑，需要受到精确的调控。我院刘海英副教授团队长期研究TERRA的表达调控及其对疾病的影响。
继发现TERRA的转录受TCOF1调控后（Xin Nie, et al. Cell Death Differ, 2021），近期中山大学生命科学学院刘海英副教授团队揭示了TERRA的稳定性调控机制。m6A修饰是广泛存在的RNA修饰，调控RNA的剪接加工、翻译、转运、降解等过程。作者发现TERRA的亚端粒序列而非端粒序列中存在m6A修饰，该修饰由甲基转移酶METTL3完成，然后被m6A reader蛋白YTHDC1识别并结合。进一步的研究发现m6A修饰调控了TERRA的稳定性，当METTL3或YTHDC1敲低时，TERRA降解速度加快，细胞内TERRA含量下降。
图1 TERRA的亚端粒序列具有m6A修饰(A)，敲低METTL3 TERRA加速TERRA降解（B）
由于ALT细胞的端粒同源重组依赖于TERRA，METTL3的敲低使得TERRA及端粒R-loop减少，同源重组效率下降，进而使得端粒缩短，最终显著抑制ALT肿瘤细胞的增殖，而对端粒酶阳性肿瘤细胞无抑制效果。这些结果表明TERRA的稳定性受m6A修饰调控，通过抑制METTL3降低TERRA水平引起端粒不稳定是潜在的ALT肿瘤治疗新途径。
图2 METTL3敲低抑制端粒同源重组（A），引起端粒缩短（B）,抑制ALT肿瘤细胞生长（C）
该研究结果近日发表在Nucleic Acids Research杂志。中山大学生命科学学院博士毕业生陈丽萍和张灿峰为共同第一作者，刘海英副教授为通讯作者。相关工作得到了国家自然科学基金支持。
