中大新闻网讯（通讯员谢文强）自身免疫性疾病是指免疫系统攻击机体自身，导致局部或系统性炎症或组织破坏的一类疾病。目前自身免疫性疾病超过80余种，年发病人数超过670万，总患病人数超过5.7亿，其中以中青年女性多见。自身免疫性疾病已经被认为是继心血管疾病和肿瘤之后的第三大威胁人类健康的疾病。由于自身免疫性疾病较高的患病率和致残率，给社会带来极大的经济负担。然而，自身免疫性疾病的发病机制十分复杂，尚未完全阐明。
T细胞免疫耐受缺失被认为是导致自身免疫性疾病发生的一个重要因素。T细胞激活过程需要抗原提呈细胞的主要组织相容性复合体（MHC）提供第一信号，同时需要共刺激分子提供的共刺激信号。与此同时，免疫负调控分子提供的共抑制信号抑制T细胞活化。大量文献表明CTLA-4和PD-1等免疫负调控分子缺失引起自身免疫性疾病。然而，相对于肿瘤中免疫负调控分子的研究，免疫负调控分子在自身免疫性疾病中的研究还处于起步阶段。目前已批准通过的靶向免疫负调控分子治疗自身免疫性疾病的药物非常有限，且在使用过程中存在发生感染及肿瘤的风险，急需获取可有效调控自身免疫性疾病的免疫负调控新分子并开发靶向治疗药物。
2022年9月30日，中山大学附属口腔医院王智教授团队在Science Advances杂志发表题为“Regulation of autoimmune disease progression by Pik3ip1 through metabolic reprogramming in T cells and therapeutic implications”的研究论文。该研究通过分析多种自身免疫性疾病患者外周血T细胞表型，并进行体外和体内实验，证实了新型免疫负调控分子Pik3ip1有助于维持T细胞代谢稳态，Pik3ip1的缺失促进自身免疫性疾病的进展。该研究揭示了Pik3ip1在自身免疫性疾病进展中的保护作用，并为靶向Pik3ip1治疗自身免疫性疾病提供依据。
研究人员既往发现肿瘤微环境中免疫负调控分子Pik3ip1可以通过抑制T细胞功能发挥促进肿瘤生长的作用。然而，Pik3ip1在自身免疫性疾病中的作用及机制目前尚不清楚。研究人员首先通过临床样本检测发现多种自身免疫性疾病患者T细胞的Pik3ip1表达均较健康人明显降低，且患者T细胞Pik3ip1的表达与疾病进展和治疗反应性密切相关。进一步探究自身免疫性疾病患者体内T细胞的表型，发现T细胞Pik3ip1表达下调伴随T细胞活化、效应分子分泌以及IL-17等炎性因子升高。为了探究自身免疫性疾病患者体内T细胞Pik3ip1表达下调的原因，研究人员通过筛选及体外实验验证，发现IL-21可以通过p38 MAPK/ADAM17轴下调T细胞Pik3ip1表达。
研究人员进一步利用T细胞特异性敲除Pik3ip1的cKO小鼠和对照小鼠构建实验性自身免疫性脑脊髓炎模型（EAE），体内探究T细胞Pik3ip1在自身免疫性疾病进展中的作用。结果显示，cKO小鼠相较于对照小鼠具有更严重的疾病表型。cKO小鼠脾脏及中枢神经系统中炎性T细胞的数量及比例增加。通过进一步探究，研究人员发现T细胞Pik3ip1缺失导致的T细胞异常激活是通过缺氧诱导因子（Hif1α）介导的代谢重编程实现的。简言之，T细胞Pik3ip1缺失引起Hif1α表达上调，导致细胞氧化磷酸化水平下降，糖酵解水平升高，T细胞过度激活。在小鼠体内使用Hif1α抑制剂也可以有效逆转T细胞Pik3ip1缺失导致的EAE疾病的加重及T细胞的异常激活。
图：Pik3ip1调控自身免疫性疾病进展的机制示意图
本研究提出并证实了新的T细胞负调控分子Pik3ip1通过代谢重编程作用于炎性环路，Pik3ip1/Hif1α/糖酵解轴是自身免疫性疾病的潜在治疗靶标。
中山大学附属口腔医院王智教授为本研究通讯作者，口腔医学专业博士谢文强、附属口腔医院房娟主治医师、口腔医学专业博士研究生单忠艳和郭君怡为本研究共同第一作者。
