中大新闻网讯（通讯员蔡静）2022年5月12日，中山大学中山医学院颜光美教授团队在重要知名科学期刊Molecular Therapy（实时IF=12.758）杂志在线发表题为“Overcoming resistance to oncolytic virus M1 by targeting PI3K-γ in tumor associated myeloid cells”的Article研究论文。该研究鉴定了肿瘤相关髓系细胞（TAMCs）和PI3K-γ是难治性恶性肿瘤抵抗新型溶瘤病毒M1（OVM）治疗的细胞和分子机制，并制定去除抵抗策略，高比例治愈了多种难治性晚期癌症（包括结直肠癌、胰腺癌和三阴乳腺癌）。
迄今为止，任何一种癌症治疗药物或早或晚都会产生抗药性，颜光美教授团队前瞻性地开展了未来可能对OVM产生抗药性的机理和方法。在本项研究中，研究团队首先确证了部分体外对OVM高度敏感的肿瘤细胞株在体内却抵抗 OVM 治疗。进一步的研究发现，肿瘤微环境中的髓系细胞（即肿瘤相关髓系细胞TAMCs）是限制OVM疗效的免疫抑制因素，且删除髓系细胞能大幅提高OVM的疗效。有趣的是，在对OVM治疗敏感和抵抗的肿瘤模型中，OVM处理均上调TAMCs的浸润，且OVM处理加剧了TAMCs的免疫抑制表型。转录组测序和验证性实验证实，OVM诱导肿瘤细胞分泌细胞因子IL-6，IL-6激活TAMCs中的PI3K-γ（该PI3K亚型仅存在于髓系细胞中）信号，进一步促进TAMCs迁移至肿瘤部位并加剧TAMCs对细胞毒性CD8+T淋巴细胞的抑制作用。在多种难治性恶性肿瘤模型中，靶向抑制PI3K-γ减少肿瘤浸润髓系细胞的比例，扭转其免疫抑制表型，进而显著增强OVM的疗效。进一步地，OVM联合 PI3K-γ抑制剂和免疫检查点阻断能治愈33.3%的三阴乳腺癌、83.3%的结直肠癌和62.5%的胰腺癌。在胰腺癌治愈鼠中再次接种10倍于初次接种细胞数量的胰腺癌细胞，肿瘤不能生长，说明治愈鼠出现了抗肿瘤免疫记忆。综上所述，该研究鉴定了肿瘤微环境中限制OVM 疗效的免疫抑制细胞和分子机制，并提供了通过解除髓系免疫抑制强化OVM溶瘤效应的多种用药策略，为解决溶瘤病毒研究领域中抵抗性和疗效限制这一共性问题提供了研究范式。
图注：新型溶瘤病毒M1治疗抵抗的细胞和分子机制
中山大学中山医学院颜光美教授团队的博士后刘洋为本论文的第一作者，蔡静副研究员和林园副教授为共同通讯作者。本文得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金、中国博士后科学基金和中山大学中山医学院-附属第一医院先进医学科学技术研究中心的支持。
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001622003069
