中大新闻网讯（通讯员赵萌）急性髓系白血病（AML）是一种由髓系细胞恶性增生引起的血液系统恶性肿瘤，是成人中最常见的恶性血液疾病。目前主要治疗方法是常规化疗方案、靶向药物治疗结合骨髓移植，但仍有相当数量的患者死于AML的耐药和复发。复发难治性AML患者的中位总生存期仅为6个月，5年生存期仅为10%，因此研究白血病耐药的分子机制、开发针对复发耐药白血病的治疗新方案具有重要临床意义。
中山大学中山医学院赵萌教授团队联合生物医学工程学院吴钧教授团队、孙逸仙纪念医院蒋琳加教授团队，针对低氧诱导溶酶体活性增强的白血病耐药机制，开发有效靶向细胞溶酶体的化疗药物，显著改善耐药白血病的治疗效果。该项研究成果于2021年发表在血液领域顶级期刊Journal of Hematology and Oncology（影响因子17.388）。
研究团队成功在斑马鱼模型上建立了人源白血病细胞的异种移植模型，并利用斑马鱼胚胎透明可实时观察的特性，系统研究了白血病在化疗后的耐药复发过程及其与微环境的动态相互作用。研究团队利用多种白血病细胞的异种移植模型发现耐药白血病细胞大部分定位于斑马鱼尾部造血组织（CHT）部位的低氧微环境（图1），并发现低氧微环境通过上调溶酶体关键调控因子TFEB，增加耐药白血病细胞的溶酶体生物合成，扣押化疗药物在溶酶体中，阻止药物进入细胞核发挥杀伤细胞作用，从而导致白血病耐药的发生。研究团队进一步证实，低氧导致的酶体生物合成增加是白血病化疗耐药的关键机制。
图1. 耐药白血病细胞定位于斑马鱼低氧CHT部位且溶酶体显著增加。
为了克服溶酶体相关的白血病化疗耐药，我院联合中山大学生物医学工程学院共同开发，以葡聚糖为原料的pH敏感性靶向溶酶体的葡聚糖-阿霉素药物（Dex-Dox）。该药物能通过胞吞作用高效进入耐药AML细胞，并在溶酶体酸性环境中有效释放阿霉素，显著增强阿霉素入核和杀伤耐药白血病细胞的能力（图2）。针对低氧诱导的白血病耐药机制，开发有效靶向溶酶体的pH敏感性化疗药物，显著改善化疗效果。
图2. Dex-Dox克服溶酶耐药有效杀伤耐药白血病。
综上，研究团队发现低氧诱导的溶酶体生物合成增加是白血病化疗耐药的关键，并且本团队合成的溶酶体靶向药物，对化疗耐药的白血病细胞有显著效果。通过在多种白血病细胞系及复发患者样本中的临床前功能检测，研究团队证实本药物可有效杀伤复发耐药的AML细胞，具有重要的临床应用前景。团队将进一步推动本研究的成果转化，为临床上复发难治型白血病提供新的治疗策略。
曾芸馨主治医师、张鑫宇博士和林东军教授为本文共同第一作者，中山大学中山医学院赵萌教授、生物医学工程学院吴钧教授和孙逸仙纪念医院蒋琳加教授为本文共同通讯作者。
论文链接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01199-8
