中山大学附属第六医院胃肠病学研究所（广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室）袁平研究员团队针对多能干细胞的分化作用机制发现了新的超级增强子调控机制——Hippo信号通路对超级增强子的调控，这一关键作用机制的研究将有助于指导多能干细胞向不同胚层细胞的分化，对于多能干细胞的临床应用有重要意义。
此项研究成果在国际知名期刊Nucleic Acids Research（IF=11.501）上发表。中山医学院孙翔和任志军博士为第一作者，中山医学院王金凯教授为共同通讯作者，附属第六医院胡蓉、高峰和兰平教授为共同作者，袁平研究员为最后通讯作者。
多能干细胞在体外有强大的自我更新能力，并且具有分化为各种成体组织细胞以及形成再生器官的潜能，是再生医学的重点研究对象。多能干细胞的相关技术在药物筛选、器官再生、损伤修复和疾病治疗等方面都极具应用前景。然而，迄今为止，多能干细胞在临床应用还多处于I/II期实验阶段，主要原因是多能干细胞向可供临床应用的特异成体细胞的分化效率不尽人意且成本昂贵。
袁平研究员团队在多能干细胞的基础和应用领域进行了多年研究。近日，其团队在Nucleic Acids Research发表的研究论文揭示了Hippo-YAP信号通路在多能干细胞分化中的重要调控机制。
ROSE软件对H3K27ac的ChIP-seq信号排序显示在野生型胚胎干细胞中由传统增强子调控的所列基因在Mst1/2敲除胚胎干细胞中转变为由超级增强子调控
Hippo信号通路是多细胞生物中保守的信号通路。它帮助细胞感应外界环境的物理变化、调控细胞的增殖和分化，进而调控机体发育、器官大小和组织稳态，并与肿瘤发生密切相关。袁平研究员团队发现Hippo信号通路缺失会导致小鼠多能干细胞倾向于分化为神经细胞，而向心肌细胞的分化受损，进一步结合分子细胞生物学和生物信息学深入探讨了Hippo信号通路对于多能干细胞分化的作用机制。
研究发现，Hippo信号通路的效应因子YAP能协同多能干细胞的核心转录因子Nanog，Sox2 和Oct4及其他超级增强子结合蛋白共同作用超级增强子，参与调控多能干细胞的关键基因表达。当Hippo信号通路的核心因子Mst1和Mst2敲除后，YAP在核内富集增加，其在基因组上也形成大量新的富集位点。更重要的是，在YAP富集增加的位点上，Nanog，Sox2 和Oct4的富集也相应增高，从而导致一些传统增强子转变为超级增强子而使其调控的基因表达大增。数据显示一些典型的促进神经细胞分化基因和抑制中内胚层分化基因的表达水平出现了基于超级增强子调控机制的剧烈变化，这也解释了为什么Mst1和Mst2 敲除多能干细胞出现倾向性分化。同时，研究也发现Mst1和Mst2敲除的多能干细胞中新形成的YAP-Nono-Tbx3调控轴会导致多能干细胞向中内胚层细胞的早期分化受抑制。这项研究工作深入揭示了Hippo-YAP信号通路在多能干细胞分化过程中的关键作用机制，将有助于指导多能干细胞向不同胚层细胞的分化，对于多能干细胞的临床应用有重要意义。
Mst1/2敲除后YAP通过调控超级增强子的形成影响三胚层倾向性分化的模式图
鉴于超级增强子能驱动控制细胞身份的基因高表达，其在揭示疾病的致病机理方面显示了巨大的应用潜力。“这仅仅是个开始”袁平表示，接下来，她和她的团队期待在胃肠疾病中挖掘出更多基于超级增强子的特异基因调控机制，为疾病的治疗和药物筛选提供新的思路和靶标。
论文链接：https://academic.oup.com/nar/article-lookup/doi/10.1093/nar/gkaa482
