中大新闻网讯（通讯员信文君）神经病理性疼痛影响了全球约7-10%的人口，对人们的生活质量造成重大影响，并严重妨害精神心理健康。由于常规镇痛药往往在提供有限的治疗效果的同时引起严重的毒副作用，神经性疼痛的临床管理一直面临重大挑战。为了开发新的治疗策略，了解疾病的基本病理生理机制至关重要。
多层次的表观调控修饰（包括DNA、RNA和蛋白质）是调节痛相关基因表达的重要机制。既往的研究主要集中在研究DNA甲基化和组蛋白修饰上。越来越多的证据表明，mRNA水平的修饰也可以在调节基因表达方面发挥长期作用。N4-乙酰胞嘧啶(ac4C)是一种古老且进化上保守的修饰，存在于从古细菌到人类的广泛RNA中。新近研究发现ac4C能够通过转录后机制调节mRNA翻译效率和稳定性，但其在神经性疼痛发生发展中起到的作用还尚未可知。
2023年10月25日，中山大学中山医学院信文君教授，中山大学肿瘤防治中心谢敬敦教授、谢丹教授合作，在Advanced Science期刊上发表了题为“Ac4C Enhances the Translation Efficiency of Vegfa mRNA and Mediates Central Sensitization in Spinal Dorsal Horn in Neuropathic Pain”的研究论文。
团队研究结果证实了mRNA的ac4C修饰参与神经损伤诱导的大鼠神经病理性疼痛进程。研究者通过生物信息学分析和acRIP验证，确定了Vegfa mRNA 3’UTR的特定位点在疼痛模型中表现出ac4C修饰水平的显著增加。通过整合多个Omics数据集（包括acRIP-seq、Ribo-seq和RNA-seq），发现Vegfa mRNA上的ac4C修饰可能通过影响翻译效率来调节下游VEGFA蛋白表达。进一步的在体和离体实验证明ac4C修饰调控翻译效率介导的VEGFA上调增强了脊髓中枢敏化，并随后导致机械性痛觉敏感和热痛觉敏感。这些结果为ac4C修饰参与调节靶分子翻译效率及其在神经性疼痛中的作用提供了直接证据。
科学假说模式图：ac4C修饰酶NAT10介导的VEGFA表达上调参与神经病理性疼痛的机制
中山大学中山医学院副教授徐婷、博士研究生王静和中山大学附属第一医院邬艳为该论文的共同第一作者。该研究受国家自然科学基金项目、广东省自然科学基金项目和广州市科技计划等项目资助。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303113
