中大新闻网讯（通讯员章智琦）近日，中山大学附属第一医院（以下简称“中山一院”）肿瘤科许丽霞副教授与精准医学研究院名誉院长于君教授合作在肿瘤领域权威期刊Cancer Research杂志上发表了题为N6-methyladenosine reader YTHDF1 promotes stemness and therapeutic resistance in hepatocellular carcinoma by enhancing NOTCH1 expression 的研究论文。
该研究从mRNA m6A修饰的角度出发，对其阅读器YTHDF1在调控HCC干细胞特性和药物治疗抵抗方面的作用及机制进行了深入的探讨。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，起病隐匿，发现时多为晚期，无法接受手术等根治性治疗，需依赖靶向药物等系统治疗手段。索拉非尼、仑伐替尼作为晚期肝癌的一线治疗靶向药物，临床响应率不足20%，耐药机制不明。HCC中的干细胞（LCSCs），对药物治疗抵抗发挥至关重要的作用。因此，寻找有效抑制LCSCs的干预靶点，有望从源头上克服HCC治疗耐药，对改善患者预后具有重大意义。近年来，研究证实RNA表观遗传修饰参与了多种肿瘤干细胞的功能调控。然而，m6A等mRNA表观遗传修饰与LCSCs的关系尚未明确。
该研究首先对406例HCC组织及癌旁组织进行转录组测序，分析mRNA m6A的各种修饰调控因子的表达水平，发现阅读器YTHDF1在肿瘤组织表达显著上调。随后，研究者在两个临床队列的肝癌样本中检测YTHDF1的蛋白表达水平，发现YTHDF1的高表达与HCC患者的不良预后显著相关，并与肿瘤干细胞标志物表达上调以及靶向药物的耐药呈正相关。研究者进而采用HCC类器官模型和干细胞特异性YTHDF1过表达转基因小鼠，证实YTHDF1显著增强HCC干性，降低肝癌对靶向治疗药物的敏感性。
在分子机制探索方面，研究者揭示了YTHDF1通过mRNA m6A修饰与关键干细胞调控因子NOTCH1的mRNA结合，增强NOTCH1的mRNA稳定性和翻译效率，进而提高NOTCH1的表达水平，促进HCC干性并诱导HCC对靶向药物的耐药。研究者进一步采用纳米脂质体包裹的YTHDF1-siRNA，注射到小鼠体内，结果发现靶向YTHDF1的纳米脂质体显著抑制体内HCC的生长，同时增敏靶向药物索拉非尼和仑伐替尼的疗效。
综上，该研究揭示了YTHDF1在调节HCC干性中的重要作用，阐明其通过YTHDF1-m6A-NOTCH1表观转录轴促进HCC干性的新机制，提示YTHDF1有望成为增敏HCC药物治疗的新靶点。这一研究为深入理解HCC靶向治疗耐药机制提供了重要线索，为肝癌药物治疗提供了潜在靶点。
该论文是中山一院精准医学研究院与临床科室合作的又一研究成果，有望指导临床实践。中山一院肿瘤科住院医师苏天洪、肿瘤科博士生张馨月及消化内科博士生吴伊凡是该文共同第一作者，肿瘤科许丽霞副教授是最后通讯作者，精准医学研究院名誉院长于君教授是共同通讯作者。
