中大新闻网讯（通讯员张玉琦）2024年2月6日，中山医学院赵萌教授和孙逸仙纪念医院蒋琳加教授团队在Nature Cell Biology杂志上发表题为“SHP-1 inhibition targets leukaemia stem cells to restore immunosurveillance and enhance chemosensitivity by metabolic reprogramming”的研究论文。该研究揭示了磷酸酶SHP-1在维持白血病干细胞化疗耐药性和免疫逃逸中的重要作用，为急性髓系白血病治疗提出了新的策略。
急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的恶性血液系统疾病之一，即使在常规化疗和靶向药物治疗的条件下，其五年生存率仍然不足50%。白血病干细胞（LSC）存在极其明显的细胞异质性，这种异质性在不同LSC亚群之间表现出各自独特的生物学特性和生存策略，导致针对LSC的靶向治疗面临极大挑战，成为AML治疗成功的关键性障碍。研究团队运用单细胞测序技术对AML小鼠模型和人类患者样本进行了系统分析，发现化疗耐药的静息态LSC（chemoresistant LSC, crLSC）和快速增殖的活化态LSC（cycling LSC）在细胞周期、能量代谢、化疗耐药和免疫逃逸等生物学特征存在显著差异。
团队发现非受体型酪氨酸磷酸酶SHP-1（PTPN6）对AML的LSC有重要调控作用。已知SHP-1通过对特定底物的去磷酸化作用，负调控多种细胞信号通路，从而抑制免疫细胞的过度活化，维持免疫系统稳态。此外，团队前期研究揭示SHP-1对维持正常造血干细胞（HSC）静息状态有重要作用。基于此，研究团队首先发现SHP-1在AML的crLSC中表达水平显著高于cycling LSC和正常HSC。并进一步通过体内实验证实，敲除或抑制SHP-1能够有效地将耐药crLSC转变为对化疗更敏感的cycling LSC，从而显著提升化疗对AML的治疗效果。机制研究发现SHP-1是调节AKT激酶活性和蛋白降解的关键分子。SHP-1敲除导致crLSC中AKT过度活化，进而通过AKT-β-catenin通路上调细胞能量代谢的关键限速酶磷酸果糖激酶（PFKP），导致crLSC的糖酵解和氧化磷酸化显著增强，从而进入活化状态。这种代谢重编程的效果将原本对化疗不敏感的静息态crLSC转变为对化疗敏感的活化态cycling LSC，从而提高了AML的化疗效果。
此外，研究团队还发现crLSC具有强大的免疫逃逸能力，并证实抑制SHP-1可以有效增强巨噬细胞和NK细胞对crLSC的免疫监视作用。研究揭示抑制SHP-1引起PFKP上调，而代谢酶PFKP可有效促进MYC蛋白的降解，进而在crLSC中降低CD47等免疫逃逸分子的表达，增强了免疫系统对crLSC的识别和杀伤作用。
该研究不仅系统阐释了SHP-1在AML中维持crLSC化疗耐药和免疫逃逸特性中的关键作用及其机制，而且还证实了抑制SHP-1促进crLSC代谢重编程是增强AML常规化疗和免疫治疗效果的有效策略，为AML治疗提供了新思路。
该研究的共同第一作者包括徐曦研究员（现任职南方医科大学南方医院血液科）、俞妍慧、张文雯、马微微和何冲博士。文章的通讯作者为中山医学院的赵萌教授、中山大学孙逸仙纪念医院的蒋琳加教授和南方医科大学南方医院的饶栓教授。
