中山大学新闻网（通讯员 张玉琦）近日，中山大学中山医学院生化系潘超云团队，联合中山一院妇科刘军秀、李洁团队及华中科技大学同济医院妇科高庆蕾团队，在Cell Metabolism发表题为“Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer”的研究，首次揭示外周血清素（5-HT）通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增强肿瘤细胞DNA同源重组修复、导致卵巢癌化疗耐药的作用机制，并创新性地提出将常用抗抑郁药氟西汀（SSRI类）作为化疗增敏剂的潜在治疗策略。
研究团队构建了模拟临床耐药演进过程的高级别浆液性卵巢癌小鼠模型，结合单细胞测序与代谢组学分析，发现：浸润至肿瘤的血小板释放的血清素，会作用于表达受体HTR7的特定巨噬细胞亚群，进而激活HTR7-PLC-Ca²⁺信号轴，刺激该群巨噬细胞大量分泌细胞外囊泡，并将肌醇代谢关键酶（如PI4K2A、ITPKC）等递送到肿瘤细胞，导致肿瘤细胞核内的肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平显著升高。核内的IP4通过直接结合MRE11，增强MRE11-DNA亲和力，从而提升肿瘤细胞的HR修复能力，导致对铂类药物及PARP抑制剂耐药。
团队发现，使用临床已广泛应用的选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀降低外周血清素水平，可有效抑制HTR7+ 巨噬细胞的活化与囊泡分泌，降低肿瘤细胞内肌醇代谢及HR修复水平，从而增强肿瘤对化疗的敏感性。在多种小鼠模型及人源肿瘤异种移植模型中，氟西汀与化疗联用，显著延缓肿瘤复发、减少肿瘤负荷，且未增加明显毒副作用。
图1 工作机制图
该研究不仅首次揭示了“神经递质-免疫细胞-代谢互作-肿瘤DNA损伤修复”跨系统的调控轴，并且提出了SSRI类抗抑郁药作为化疗增敏剂的潜在应用策略。研究团队后续将进一步积极推进相关临床试验，以验证“化疗+SSRI维持”方案在卵巢癌患者中的疗效与安全性。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.011
