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中山大学

毛宗万、夏炜教授团队:利用“抗体-钌催化剂偶联物”实现肿瘤靶向治疗

稿件来源:化学学院 编辑:郑龙飞、王冬梅 审核:夏瑛 阅读次数:

中大新闻网讯(通讯员夏炜)传统类金属药物如顺铂,被广泛地应用在恶性肿瘤治疗中,但因其毒副作用而限制了药物的用量。近年来研究表明,金属配合物能够通过催化方式激活外源性前药或者氧化内源性代谢分子(如NADH)来抑制肿瘤细胞,而且仅需低剂量的催化剂量便可实现良好的治疗效果,能够有效减轻金属配合物的毒副作用。但是金属配合物依旧缺乏肿瘤靶向性,难以在肿瘤组织中富集。

近日,中山大学化学学院毛宗万、夏炜教授团队提出了一种HER2抗体片段(HER2 affibody)与金属钌催化剂偶联的策略,能够实现利用抗体片段将金属钌催化剂靶向递送到HER2受体阳性的乳腺癌细胞表面,从而实现对肿瘤的靶向治疗。这种“抗体-钌催化剂偶联物”Ru-HER2与肿瘤细胞的HER2受体结合后,一方面抗体片段抑制了癌细胞的HER2信号通路,同时钌催化剂还能通过生物正交反应将低毒性前药(GPD)催化转化为抗肿瘤药物吉西他滨(GEM),从而实现了协同治疗的效果。


图1:抗体-钌催化剂偶联物构建(a)及协同抗肿瘤机制示意图


如图所示,作者表达并提纯了能够结合HER2受体结合的抗体片段,其碳端的半胱氨酸残基可与钌(II)配合物(Ru-MI)通过马来酰亚胺-硫醇偶联反应合成Ru-HER2。该杂合体的分子量小(~8 kDa),具有较高的组织穿透性能力。体外催化活性测试中,Ru-HER2可将20倍当量的GPD底物在12 小时内完全转化为吉西他滨(GEM),表明联用体系可实现更高的抗体-药物比例。Ru-HER2具有较好的催化活性,其表观二阶动力学常数k2为22.1 M-1·s-1,且在还原性环境(GSH或抗坏血酸钠)展现出等同的催化活性。

细胞吸收、HER2阳性/阴性细胞共培养等实验结果表明,Ru-HER2可选择性地与HER2阳性的肿瘤细胞结合。通过HPLC-MS检测了药物处理后细胞裂解液,表明Ru-HER2能够在细胞中将低毒性的GPD原位催化生成抗肿瘤药物GEM。进一步机制研究表明,Ru-HER2与GPD联用可以同时降低MEK/ERK的磷酸化并增强组蛋白H2A.X的磷酸化,说明该策略可以通过阻断HER2信号通路和诱导DNA损伤协同作用抑制癌细胞增殖。

作者进一步研究标明Ru-HER2和GPD联合治疗策略在三维肿瘤球模型和移植性肿瘤斑马鱼模型中也展示出良好的协同抗肿瘤效果。该工作首次报道了抗体-钌催化剂偶联物的策略,为开发新型金属类催化剂在肿瘤治疗的应用提供了理论基础。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition上,论文的第一作者是中山大学化学学院博士研究生招振楠,毛宗万和夏炜教授为该论文共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费,生物无机与合成化学教育部重点实验室的大力支持。


论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202202855