中大新闻网讯（通讯员康峻鸣）胰腺导管腺癌（PDAC）因预后极差被称为“癌王”，五年生存率不足10%，中位生存期仅6–8个月，已成为全球癌症相关死亡的主要原因之一。多数患者确诊时已属晚期，缺乏有效的根治手段。含铂化疗是国内外指南推荐的一线方案之一，可一定程度延长生存并改善症状，但仍面临巨大挑战：约77%的患者对铂类先天不敏感，且部分初始敏感患者最终也会出现获得性耐药。针对这一瓶颈，附属第一医院病理科柯尊富教授创新性地提出了通过评估HRD状态来筛选PDAC铂类获益人群的新策略，相关成果发表于国际权威期刊《耐药性更新》。
研究团队纳入264例PDAC患者，通过基因组测序精准描绘PDAC中HRD相关基因异常，并首次提出了基于BRCA1/2双等位缺失和HRD score ≥ 42的双维度HRD定义标准。在含铂治疗组中，HRD阳性亚组的PFS显著优于HRD阴性亚组（HR=0.34，P=0.035）。尤其是BRCA1/2双等位缺失患者在随访期内未出现疾病进展或死亡（HR=0.09，P=0.021），呈现“0进展”现象，而BRCA1/2单等位缺失并不能准确预测含铂治疗的疗效，这为BRCA1/2双等位缺失及HRD评分指导含铂治疗疗效预测提供了临床依据。
进一步分析证实，BRCA1/2双等位缺失患者的HRD score显著高于非双等位缺失人群（52 vs 14，P<0.001），提示双等位基因功能失活是驱动铂类敏感的核心机制。此外，在BRCA1/2突变患者中，非同源重组修复相关基因的突变频率较BRCA1/2野生型患者低（46% vs 73%），提示补偿性修复通路的激活可能是导致原发性耐药的重要机制。
这是迄今为止中国最大规模的胰腺癌HRD真实世界研究，首次系统性揭示 HRD 在胰腺癌含铂治疗疗效预测中的分层价值，为精准识别胰腺导管腺癌铂类治疗获益人群和制定个体化治疗策略提供了新思路。
本研究由国家自然科学基金重点项目资助，通讯作者为附属第一医院病理科柯尊富教授、中山大学附属第七医院罗招凡教授及普瑞基准董宇博士，共同第一作者为中山医学院博士研究生王燕霞、普瑞基准孔繁城及附属第一医院病理科硕士研究生司徒晓华。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40845482/
