中大新闻网讯（通讯员赛迪）近日，中山大学中山医学院周兴旺教授团队在JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY杂志在线发表题为“Attenuated Toxoplasma gondii enhances the antitumor efficacy of anti-PD1 antibody by altering the tumor microenvironment in a pancreatic cancer mouse model”的研究论文。该研究发现同源重组双基因敲除改造的减毒弓形体能够通过激活树突状细胞（DC）和增加肿瘤微环境中的CD8+ T细胞浸润来抑制胰腺导管癌（PDAC）细胞接种的小鼠皮下肿瘤生长，且和PD-1抗体联用时抗肿瘤效果明显提高。减毒弓形体和PD-1抗体联合治疗PDAC皮下瘤小鼠时，可促进DC分泌IL-12，增加CD8+ T细胞浸润和CD8+ T细胞分泌肿瘤特异的IFN-γ。此外，联合治疗显著减少PDAC小鼠中骨髓免疫抑制性细胞群（MDSCs）。该研究为不响应PD-1等免疫检查点抑制剂的实体瘤提供了新的免疫治疗方法。
胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)是胰腺癌中最常见的类型，预后极差，5年整体生存率不到10%，是一种具有挑战性的疾病。近年来，肿瘤免疫治疗已在多种实体肿瘤中体现出优于传统放化疗及小分子靶向药物的临床疗效，其中以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂最具有代表性。但由于PDAC胰腺癌具有特殊的肿瘤微环境，免疫检查点抑制剂临床上对其几乎不响应，因此，迫切需要探索新的免疫治疗策略。
弓形体（Toxoplasma gondii）是一种细胞内的单细胞寄生病原体，感染宿主后可在宿主体内引发Th1免疫反应有效激活宿主免疫应答。在健康人群中，弓形虫感染通常是无症状的，但它的感染会导致免疫功能低下的个体患病。为了更安全利用弓形体作为肿瘤免疫治疗疫苗，研究团队通过同源重组双基因敲除技术构建了非复制尿嘧啶营养缺陷型NRTUA株减毒弓形体，使其在不额外提供尿嘧啶的情况下失去在宿主细胞中复制的能力并对小鼠也几无毒力。研究团队发现：该减毒弓形体单用或与Pd-1单抗联用均能显著抑制Pan02胰腺癌皮下荷瘤小鼠的生长；并通过流式细胞、ELISA和免疫组化发现，NRTUA减毒弓形体和Pd-1单抗联用显著提高了肿瘤组织内CD8+ T细胞的浸润和肿瘤特异的IFN-γ的分泌表达，IL-12和CD8+ T depletion实验进一步证实其作用机制与肿瘤微环境IL-12介导的DC-CD8+ T细胞的串联激活相关。此外，减毒弓形虫疫苗和Pd-1单抗的联合治疗还可显著减少肿瘤微环境的骨髓免疫抑制性细胞群（MDSCs）。上述研究表明，减毒或无毒弓形体疫苗联用PD-1单抗具有治疗实体肿瘤的显著效果和开发潜力，这为PD-1抗体耐药的免疫治疗不敏感的实体“冷”肿瘤治疗提供了一种新的治疗方法（已申请中国发明专利和PCT国际专利）。
中山医学院周兴旺教授是该论文的最后通讯作者，中山医学院博士生赛迪为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和广州市科技计划项目的支持。
论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00432-022-04036-8
