中大新闻网讯（通讯员杨露）近日，附属第三医院脑病中心彭福华、汤常永、邱伟团队揭示了ClC-2在少突胶质细胞发育及髓鞘修复中的作用，及其致髓鞘病变的具体作用机制，并通过对该机制的全面探讨与阐释，筛选了可能的干预靶点作为CC2L及其他类似的白质脑病的潜在治疗策略。相关成果发表于国际期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。
白质脑病是一类以脑白质内髓鞘或胶质细胞受累为主要特征的疾病，包括遗传性、获得性及其他不明原因引起的白质脑病。尽管目前对多种获得性白质脑病如多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs）等的了解和研究已经比较全面且深入，但对于各类遗传性白质脑病的认识还比较局限。CLCN2相关白质脑病（Chloride voltage-gated channel 2 related leukoencephalopathy，CC2L）是一种由CLCN2基因突变致其编码的电压门控氯离子通道（Chloride voltage-gated channel 2，ClC-2）异常而引起的白质脑病，临床表现为缓慢发展的共济失调及认知功能下降，部分伴有视力减退。然而，受限于CC2L罕见病例的散在分布、且缺乏理想的动物模型，目前中枢神经系统内ClC-2结构或功能异常与髓鞘病变的关系及其具体作用机制仍未明确。
该研究发现，星形胶质细胞中的ClC-2影响少突胶质前体细胞的增殖与分化，同时影响髓鞘修复及白质功能；团队进一步对相关机制进行了研究，发现异常高表达SPP1是由星形胶质细胞中CLCN2的变化导致，并通过作用于少突胶质前体细胞上的CD44受体影响其正常功能及髓鞘结构的维持。为明确CC2L相关髓鞘病变的具体作用机制，团队通过研究CC2L-iPSCs来源的星形胶质细胞对少突胶质谱系细胞发育的影响，发现SPP1异常表达可能是引起CC2L相关髓鞘病变的重要原因，靶向SPP1或其下游受体的干预措施可改善CC2L相关少突胶质谱系细胞发育障碍，并可能作为改善CC2L相关白质病变的有效治疗手段。
该研究全面探讨了星形胶质细胞ClC-2参与少突胶质谱系细胞发育及髓鞘修复的机制，及其在ClC-2相关髓鞘病变与多种不同白质脑病中存在的普适规律。通过CC2L-患者特异的iPSC明确了相应机制在CC2L致病中的作用，为CC2L及类似白质脑病的机制研究和靶向干预治疗提供了实验依据。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03159-x
