全球40%的鼻咽癌病例发生在中国，广东、广西、湖南、香港、澳门等地区是集中地。鼻咽癌家族性聚集达10%。
某些肿瘤偏爱特定地域的人群，如“广东瘤”鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤，这提示遗传基因的重要作用。如果搜寻到这些人群相同的易感基因，或能破解肿瘤致病的“密码”。近日，中山大学肿瘤防治中心贝锦新教授研究团队联合全球其他团队，再次在鼻咽癌易感基因中增加了两个新“成员”，也首次明确了NK/T细胞淋巴瘤的易感基因，在肿瘤风险预测的路上又迈出一步。
鼻咽癌
已发现的易感基因 不能100%解释鼻咽癌遗传度鼻咽癌别名“广东瘤”，这一令广东老百姓闻之色变的癌症病名被提出已经140多年。全球40%的鼻咽癌病例发生在中国，广东、广西、湖南、香港、澳门等地区是集中地，广东也因出色的科研成绩，成为全球围剿鼻咽癌的主战场。
鲜明的地域特征，提示鼻咽癌存在一定的人群遗传易感性。2015年，在确立11个和鼻咽癌发病密切相关的基因位点和1个EB病毒亚型位点的基础上，中山大学肿瘤防治中心多年研发的鼻咽癌预警芯片终于成功问世。只要2毫升唾液，预警芯片就能对人进行低危、中危、高危等划分。
但证据显示，仍存在其他的鼻咽癌易感基因。贝锦新说，鼻咽癌家族性聚集达10%，即一成的鼻咽癌与家族遗传因素有密切关系，从严格意义上来说，这个10%应当与特定的突变基因相关。但值得关注的是，此前发现的所有易感基因并不能完全解释鼻咽癌的遗传度，“可能有一个原因是，还有更多的易感基因没有被发现。”一万多样本量参与研究 覆盖广东、广西、新加坡等地从2010年开始，曾益新院士和贝锦新研究团队与其他国内外研究者在此前的研究基础上，仍在继续“搜寻”新的易感基因，试图在更大程度上破译鼻咽癌遗传密码。搜寻的工作倚赖于样本量的增加。在曾益新院士带领下，中山大学肿瘤防治中心从1997年开始建设鼻咽癌样品库，科研人员通过获取人的唾液，或是采血等方式积累标本，在曾经开展的一项大规模的鼻咽癌全基因组关联研究中，团队积累了丰富的样本资源。目前，中心拥有全球最大的鼻咽癌标本库，鼻咽癌标本就保存在-170℃的“冰箱”中。
团队的成员之一、博士生崔倩记得，在做这项实验时，为了获得更多的标本，团队成员大量时间都在医院进行沟通，获取新收鼻咽癌患者的血液、唾液等样本，或对来体检的人派发知情同意书，获取对方的血液样品。除了不断积蓄样本，研究也加入了广东、广西、新加坡等地的力量，各地共有一万多的样本量参与研究，共包括7046例患者和8570例正常对照人群。研究采用目前流行的全基因组关联分析，这是发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。
崔倩说，对众多的样本进行分析，这个工作量非常巨大，当时还不能用机器提取DNA，全凭手动，单是提取所有标本的DNA，就耗费了团队两个月的时间。贝锦新说。在近六年的研究中，鼻咽癌易感基因位点“家族”的两个新成员最终被“曝光”出来：rs401681(TERT /CLPTM1L)和rs6498114(CIITA)。“这些易感基因能够影响肿瘤发生发展中的关键环节。”贝锦新说，研究仍有遗憾，虽然找到了易感基因位点，但这些位点究竟如何“助长”癌症仍不可解释，“日后的研究将会进一步明确各个易感基因的生物学功能，阐明它们引起疾病的具体机制。”除了家族遗传基因 生活习惯也是研究重点方向研究之外，曾益新院士和贝锦新研究团队也在考虑更长远的问题：未来的鼻咽癌遗传性研究该往什么方向走？在研究中，贝锦新也发现了一个有意思的初步结果：在4000多个鼻咽癌患者样本中，只有6个病人携带非常罕见的易感基因位点，而2万多个对照样本人群中，没有一个人有。“这说明，携带这个位点的人，将来极有可能会得鼻咽癌。”这不得不提及基因学存在的两个不同的假说：一是由常见变异的基因导致常见疾病，二是由罕见变异导致常见疾病。目前的研究都试图验证第一个假说，但这6个病人的故事却提示第二个假说的可能性。基于这两个假说，贝锦新提示了两个研究方向，在积累更多的样本之后寻找新的常见易感基因，此外，也要关注罕见的基因变异是否对癌症发病有突出的“贡献”。
除了家族遗传基因外，生活习惯也是研究的重点方向。居住在同一个地区的人们常会有相似的饮食偏好和生活方式，而这些因素就可能会影响某些癌症的发病风险。“比如华人到了国外后，发病率可能下降，但还是会比白人高。除了基因不变之外，生活、饮食习惯可能还是跟原来一样。那生活习惯是不是导致鼻咽癌的重要因素呢？”
K/T细胞淋巴瘤
亚洲和拉丁美洲人高发3/4患者在同一位点突变在研究鼻咽癌易感基因的同时，贝锦新的团队也在“揭秘”另一个极其罕见疾病的致病机制。和鼻咽癌一样，NK/T细胞淋巴瘤这个罕见肿瘤的发病具有明显的地域特征，在亚洲和拉丁美洲人群中发病率较高。临床研究也发现，NK/T细胞淋巴瘤病情进展迅速，早期患者五年总生存率可达70%，但大部分患者发现时也已处于晚期，5年总生存率低于50%。
但逊于鼻咽癌的是，此前，这一肿瘤的易感基因并未明确，科学家无法解释这一肿瘤如何会在局部地区高发，更别提风险预警了。中山大学肿瘤防治中心、中山大学精准医学科学中心、中国医学科学院肿瘤医院、香港、新加坡、日本、美国、英国、瑞典等多家机构的研究人员组成的国际合作团队，利用全基因组水平的基因变异信息和关联分析，首次发现了NK/T细胞淋巴瘤的重要易感基因。
研究利用全基因组基因分型技术，比较了189例NK/T细胞淋巴瘤患者，以及957例对照的基因型，获得了关键性的突破：76%的患者在rs9277378这一位点上呈现出了同样的遗传突变，这么大比例的吻合，这在鼻咽癌上还没有过。这说明，这个位点与肿瘤发病关联最为显著。“就像发现一个爆炸性的新闻一样特别兴奋。”贝锦新这样解释当时的心情。
因为肿瘤非常罕见，各地病例不多，搜集工作处处碰壁，贝锦新团队共联系了9个国家的近20个研究同行，但只有少数提供了样本。“我们给各国的参与者设定的下线只有10个，只要超过10个样本就能纳入课题组，可见这个肿瘤很少见。”随后，研究结果终于在来自中国南方、北方、香港和新加坡地区的4个样本人群中得到验证。总共514例患者和5822例对照样本基因型的分析结果显示，携带这个遗传变异位点的患癌风险，是不携带人群风险的3.4倍。“这个样本量在这一肿瘤的遗传学研究中，是最大的。”贝锦新说，这个研究成果是NK/T细胞淋巴瘤遗传学研究领域的重大突破，明确重要的易感基因后，将为研发NK/T细胞淋巴瘤发病风险预测提供依据，有助于筛选高危人群，最终提高其早诊率，也为将来提高免疫治疗提供思路。
释疑
基因芯片检测非检测鼻咽癌仅预测鼻咽癌发病风险临床研究表明，鼻咽癌早期患者总体疗效好，五年生存率达90%，但是鼻咽癌病变位置非常隐蔽，绝大部分患者就诊时处于晚期、疗效差，五年生存率约为50%。因此，高危人群筛查和早期诊断，是鼻咽癌防治的关键环节。对于市民关心的这两个易感基因是否会加入到芯片当中的问题，贝锦新说，之后有望将两个新的易感基因位点整合到芯片当中，不断改进鼻咽癌发病风险预测模型，形成新的芯片。
基因芯片如同气象台预测天气一样，通过评分预测鼻咽癌发病的风险程度，低危、中危或高危。此前，芯片研发团队称，预警芯片区分鼻咽癌患者和正常人群的准确率为88%。“预期两个新的易感基因位点，会增加预警的准确性。”至于增加位点是否会影响芯片的价格，贝锦新说，预计这一改进不会导致芯片价格上升。
基因芯片检测并非检测鼻咽癌，而是针对未发病的人群，来预测鼻咽癌的发病风险。什么人群应当去检测？据悉，广东、广西、湖南、福建、江西、海南等鼻咽癌高发区居民，尤其存在鼻咽癌家族史的人群应当检测。此外，其他人群也要引起重视，如E B病毒抗体阳性人群；长期吸烟、被动吸烟及酗酒的人群；长期进食腌制食品的人群；长期接触有害气体、液体、粉尘等高危人群。
