中大新闻网讯（通讯员熊丽娜）高果糖玉米糖浆在饮料和加工食品中的广泛使用，导致果糖的过度摄入，成为肥胖及心脏疾病的诱因之一。肝脏是果糖代谢的主要部位，最容易受到高果糖摄入的影响。有研究揭示过量的果糖会促进肝细胞的脂肪从头合成途径，从而导致肝脏脂肪积累、肝炎，乃至肝癌。
血管生成是肿瘤生长和转移的基础。肝细胞肝癌（下称肝癌）血管生成活跃，导致生长快，易转移和高死亡率。临床获批的肝癌一线治疗药物主要为索拉非尼和仑伐替尼等抗血管生成药物，但是它们的疗效有限，亟需鉴定新的血管生成干预靶点。目前，果糖能否被内皮细胞利用，以及果糖代谢在血管生成和血行转移中的作用尚未见报道。
中山大学生命科学学院庄诗美教授团队利用高通量数据和通路富集分析，发现果糖代谢途径的基因显著富集于肿瘤相关内皮细胞（TECs），并采用肝原位移植瘤和自发肝癌两个体内模型，揭示果糖饲喂可显著促进肝癌血管生成和肿瘤生长转移。课题组进一步通过特异敲低小鼠内皮细胞中的果糖代谢酶KHK等技术，揭示果糖的过量摄入可能通过促进内皮细胞的果糖代谢，增强肿瘤血管生成。随后的机制研究显示肿瘤低氧微环境以HIF1a依赖的方式，提高内皮细胞中SLC2A5和KHK等果糖代谢通路基因的表达，进而增强内皮细胞果糖代谢能力及AMPK信号，促进线粒体呼吸，最终导致内皮细胞的增殖、迁移和管形成。该研究结果提示，限制果糖摄入或靶向抑制果糖代谢通路可能是抑制肝癌血管生成和肿瘤进展的潜在策略。
图1. 肿瘤低氧微环境通过HIF1a上调肝癌内皮细胞中果糖转运蛋白及代谢酶的表达，增强果糖代谢，继而激活内皮细胞的AMPK信号，上调线粒体呼吸，提升内皮细胞的迁移和增殖能力，最终促进肝癌血管生成和肿瘤进展。
近日，该研究成果“Fructose metabolism in tumor endothelial cells promotes angiogenesis by activating AMPK signaling and mitochondrial respiration”在Cancer Research在线发表。中山大学生命科学学院为第一作者单位。
论文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1844
