中大新闻网讯（通讯员冯敏）近日，中山大学药学院冯敏教授课题组与海南大学药学院郭羚教授合作在精准调控巨噬细胞逆转肝衰竭研究中取得重要进展，在Cell Reports Medicine以研究长文的形式发表题为“Artificial cells delivering itaconic acid induce anti-inflammatory memory-like macrophages to reverse acute liver failure and prevent reinjury”的研究论文。
病毒感染或药源性副作用是引发致命性肝衰竭的主要原因。目前肝移植是治疗非逆转性肝衰竭的有效方法，但供体肝脏短缺、错过移植最佳时期以及长期免疫抑制等不良反应极大地限制了肝移植的适用性。因此，寻求拯救肝衰竭、并长效保护肝功能的治疗方案具有重要意义。巨噬细胞在肝衰竭疾病进展中发挥着关键调节作用，适度巨噬细胞免疫反应有利于坏死细胞的清除和组织稳态的恢复，然而其过度反应则诱发炎症风暴，驱动暴发性肝衰竭导致多器官衰竭，死亡率高。靶向调节巨噬细胞抗炎功能并诱导其产生稳态记忆有望成为治疗肝衰竭疾病的高效且长效手段。
研究团队基于肝衰竭病理特征，设计了一款负载衣康酸的人工治疗细胞AI-Cells（图1）。AI-Cells模拟凋亡细胞的拓扑结构和细胞膜组成，成功实现了对肝巨噬细胞的精准捕获。并通过干扰NLRP3炎症小体的自组装调控肝巨噬细胞使其恢复稳态；同时诱导抗炎记忆样巨噬细胞产生，进而对急性肝衰竭和肝再损伤产生了良好的治疗作用。
为实现对肝巨噬细胞的精准识别和智能调控，研究团队将脂质双分子膜控技术与细胞仿生原理相结合，构建了高效捕获巨噬细胞的人工治疗细胞AI-Cells，其原理为：AI-Cells粒径大于肝窦内皮细胞窗口，导致其难以穿梭进入狄氏腔，避免了非靶细胞分布；AI-Cells膜嵌合磷脂酰丝氨酸，此“Eat me”信号增强巨噬细胞对其识别作用；AI-Cells独特的表面拓扑结构显著提升巨噬细胞吞噬作用。上述三重作用共同介导对肝巨噬细胞的精准识别和调控。
图1 AI-Cells精准调控巨噬细胞逆转肝衰竭并预防肝再损伤的工作原理
研究团队着眼于巨噬细胞与肝细胞的交互作用，揭示IL-1β（而非TNF-α和IL-6）是AI-Cells起效的关键因子：AI-Cells通过阻断巨噬细胞内NLRP3炎症小体自组装来下调Caspase p20，进而调控IL-1β表达，发挥逆转肝细胞损伤的作用。并且发现AI-Cells可诱导抗炎记忆样巨噬细胞，具备预防肝再损伤的能力。仅一次给药，AI-Cells即可在数周内有效帮助肝衰竭治疗后的动物模型抵御3次肝再损伤。综上所述，AI-Cells可高效逆转肝衰竭，并长效保护其免受再次损伤，该人工细胞治疗设计具备临床转化潜力，未来或可成为肝移植的替代方案。
中山大学药学院博士研究生尹娜为该论文的第一作者，硕士研究生张文君为第二作者，中山大学冯敏教授和海南大学郭羚教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、海南省自然科学基金的资助。
论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00260-4
